Giovanni, o líder da Equipe Rocket, conseguiu criar um clone melhorado de Mew. Neste, ele criou Mewtwo. No começo da história, um Mewtwo confuso se pergunta quem ele é, que ele é, e de onde ele veio. Só então, Mewtwo acorda em um tubo de estase em um dos laboratórios da Equipe Rocket, onde os cientistas estudá-lo. Mewtwo quebra do seu tubo de ensaio, como o cientista-chefe, Dr. Fuji, Mewtwo diz que ele foi feito por seres humanos e é um clone. Mewtwo está furioso que os cientistas vê-lo mais como um resultado final de seu projeto e menos de um ser senciente que ele destrói o laboratório e mata todos os cientistas. Dr. Fuji diz para si mesmo que ele lamenta brincar de Deus antes de morrer nas mãos de Mewtwo. Em seguida, Giovanni chega em seu helicóptero particular e se oferece para ajudar a dar algum valor à vida de Mewtwo. Mewtwo aceita a oferta, e é colocado em uma armadura para evitar que ele se rebelando contra a Equipe Rocket.

Durante as próximas semanas, Mewtwo faz a maior parte do trabalho sujo da Equipe Rocket, capturando Pokémon selvagens e derrotar qualquer Treinadores que vêm para o ginásio em Viridian City, incluindo Gary Oak. Mewtwo teve o suficiente e decola fora do QG da Equipe Rocket e volta para a ilha onde nasceu.

Ao voltar para a ilha onde nasceu, Mewtwo jura se vingar de quem criou e tentou escravizá-lo e, mais importante, para provar o seu valor como um ser vivo, encontrando e batendo em seu original, Mew.

Enquanto isso, Ash, Misty e Brock estão se preparando para o almoço até um treinador Pokémon conhecido como Raymond aparece e desafia Ash, que está feliz em fazer, pois ele gosta de batalhas um ou dois antes do almoço. Com Pikachu saltando para a batalha, Ash bate facilmente o Treinador Pokémon. O que ele não sabe é que ele está sendo observado, não só pela Equipe Rocket, mas por um grupo misterioso terceiros. Jesse, James e Meowth, que também estavam assistindo a batalha, não tem qualquer alimento. De repente, um Dragonite voa com uma carta para Ash e seus amigos. Ele projeta um holograma de uma mulher misteriosa que fala de Formadores para a cabeça de um cais, a fim de chegar a uma ilha-fortaleza chamada New Island.

Mais tarde, a turma chegam ao Centro Pokémon e descobrir que a alegria da enfermeira que trabalha lá está desaparecido há um bom tempo. Miranda, o comandante cais diz que ela viveu no cais toda a sua vida e que a tempestade é mais feroz do que ela já viu. Ela então conta a história de todos os presentes sobre como algumas pessoas morreram em uma tempestade, há muitos anos, porém a lenda que as lágrimas dos Pokémon restaurada as pessoas para a vida.

Logo, a maioria dos outros treinadores Pokémon decolar para um lugar chamado Ilha Nova. Equipe Rocket dar Ash e seus amigos um passeio de barco, mas a tempestade prova ser demais para eles, então eles têm que usar Ash e Misty Pokémon Água para chegar até a Ilha Nova.

Como os heróis quase chegar a New Island, a misteriosa mulher da carta holograma cumprimenta-os e os leva para a sala de jantar para atender a outros treinadores que chegaram com segurança.

Enquanto isso, a Equipe Rocket tenta entrar na fortaleza, Mew pode ser visto voando ao redor sem um cuidado no mundo.

Quando eles chegam na sala de jantar, Ash e seus amigos reúnem-se três treinadores Pokémon chamado Neesha, Fergus, e Corey. Só então, a misteriosa mulher apresenta todos na sala de seu mestre, que é revelada a ser nada menos que Mewtwo! Então, a mulher desmaia, Brock rapidamente capturas dela, e é revelado que a mulher misteriosa é a falta da enfermeira Joy. Mewtwo diz Formadores que os seres humanos são fracas e cruel, eo mundo cairá em ruína porque é controlado por eles. Ele também diz que Pokémon não são melhores, já que eles escolhem para associar com os seres humanos.

Como a Equipe Rocket entrar na fortaleza e fazer o seu caminho em um laboratório, vêm através de uma máquina de aparência estranha, um computador, e Pokémon dormindo em vagens gigantes. Jessie acidentalmente se senta nos controles de computador que reproduz uma mensagem gravada pelo Dr. Fuji sobre a pestana fossilizados de Mew que foi criado para formar Mewtwo. De repente, a máquina pega um pedaço de cabelo do Meowth para criar um clone dele.

Mewtwo leva Ash e os outros treinadores na parte do estádio da fortaleza e sugere que eles deveriam batalha Pokémon para ver quem é o mais forte, os clones em relação aos originais. Charizard, Venusaur Corey, e Blastoise Neesha são páreo para os clones de Mewtwo, e afirma os originais com a sua própria Pokébolas especializados. Mewtwo então anuncia que os outros Pokémon será levado para ser clonado. Os clones permanecerá seguro na ilha, enquanto as tempestades de Mewtwo destruir o planeta. Ele então envia as Bolas após o Pokémon.

Imediatamente todos os treinadores estão em fuga. Alguns Pokémons são capturados antes de perceberem o que está acontecendo, alguma tentativa de superar as Bolas Clone e alguns tentam usar seus ataques para se defender. No entanto, não adianta o Pokémon e todos estão sendo capturados, um por um. Ash tem uma idéia e, raciocinando que Mewtwo não pode capturar seu Pokémon se eles já estão dentro de suas pokébolas, lembra Bulbasaur e Squirtle. No entanto, acaba por ser inútil, pois as bolas Clone vez capturar o Pokébolas com Bulbasaur e Squirtle ainda dentro! Brock sugere levar o Pokémon longe, mas enquanto Misty sucesso esconde dentro de sua bolsa Togepi, Psyduck e Vulpix não têm tanta sorte e também são capturados.

Agora, Pikachu é o Pokémon só ainda não confinadas, e como é agora o único alvo, o Pokébolas têm pouca dificuldade em concentrar-se nele. É quase capturado em um ponto, no entanto Ash usa seu corpo para bloquear, Pikachu dando uma chance para correr. Pikachu se dirige a uma escadaria próxima suspensa e usa ThunderShock para tirar algumas das Bolas Clone. Ash está desesperada para salvar Pikachu e segue até a escada. Pikachu é forçado a usar sua ThunderShock a cada poucos segundos, o que em combinação com o constante no correr, deixa exausta. Como resultado, o Pikachu é forçado a desligar a escada enquanto evitando bolas, caindo um longo caminho. Ash pula depois Pikachu para protegê-lo, mas antes que ele possa pegar o seu amigo, uma bola Clone finalmente consegue capturar Pikachu. Ash agarra a bola antes que ele cai na piscina de água na base da escadaria, e perde o controle sobre ele debaixo d'água. Ash segue-se, fora da piscina, e para a entrada do laboratório onde a Equipe Rocket está.

A mesma máquina que Meowth clonado anteriores é agora processar todas as bolas Clone, e pega Ash o Pikachu é apenas em como a máquina faz tão bem. Luta contra a muitos braços da máquina, Ash finalmente consegue pegar a bola Clone de distância, destruindo a máquina no processo. Pikachu é liberado da Bola Clone e sacode-se sozinho, odiando estar confinado ao espaço. Felizmente, ele se reúne com Ash, mas os clones são agora livres dos seus tubos de estase, preparado para se juntar Mewtwo. Os restantes bolas Clone são liberados a partir da máquina em uma explosão, e todos abertos para libertar o interior Pokémon, incluindo Squirtle e Bulbasaur de Ash é pokébolas.

Mewtwo exige saber o que aconteceu na explosão, e Ash sai a fumaça com seu Pokémon e cada instrutor. Ash tenta socar Mewtwo, mas Mewtwo forcefield envia-lo voar. Só então, depois de ouvir toda a comoção, Mew voa baixo e cria uma bolha gigante, terras que Ash, quebrando sua queda. Mew encontra seu clone e diz-lhe que os originais jamais será vencido pelos seus exemplares quando luta sem poderes especiais. Assim, Mew e Mewtwo tem uma grande batalha que se segue, que é cerca de Pokémon luta para o sentido de suas vidas, já que (como Mewtwo vê-lo) clones não têm valor, e quem vencer será o "real" Pokémon, e não o inútil clone.

Ash fica horrorizado ao ver todos os Pokémon da luta de seus clones, especialmente Pikachu ficando bateu à morte por seu clone. Ele finalmente volta para o chão do estádio, fazendo com Misty e Brock para vir em seu auxílio. Eles e Enfermeira Joy falar sobre como Mewtwo e todos os clones são seres vivos com o valor, assim como como quando um animal invade o território de outro animal, ele não desiste até que seja orientado o transgressor de distância. E então todos manifesta receio de que os originais e clones nunca vai desistir, resultando em sua morte.

Como a Equipe Rocket também olhar com horror, Meowth fala com seu clone sobre filosofia e da lua, e como bom gosto é de falar sobre a lua em um momento como este.

Assim como Mew e Mewtwo está prestes a terminar uns aos outros com explosões de energia enorme, Ash, irritados com a luta contínua, circula entre eles, exigindo que eles parem. As duas explosões de energia entram em contato com ele junto, e sendo tão poderoso, que o transformou em pedra.

O estádio fica em silêncio, para salvar Pikachu, que corre para o lado de Ash. Depois de tentar acordá-lo, Pikachu usa Trovão em vão, como Ash permanece imóvel. Pikachu começa a chorar com a perda de seu amigo, assim como o resto das pessoas presentes no estádio devido ao sacrifício de Ash. As lágrimas de todos os Pokémons se reúnem e magicamente reanimar Ash, trazendo de volta à vida como na história Miranda disse anteriormente.

Depois de testemunhar tudo isso, afirma Mewtwo que não importa quem é mais poderoso, que os clones originais e ambos têm valor, e nada mais sobre o assunto. Ele também diz que o melhor seria se ninguém soubesse sobre o que aconteceu. Quando Mewtwo voa, ele diz a Ash que ele vai encontrar um lugar onde ele e os clones possam viver em paz. Como resultado, todas as memórias deste evento são apagados da mente dos formadores ".

Ash, Misty e Brock instantaneamente se vêem de volta ao cais sem memória de sua aventura na Ilha Nova. Ash vê um Mew nas nuvens quando a tempestade acaba, mas Misty e Brock não, pensando que só pode ser uma miragem.

Enquanto isso, a Equipe Rocket estão adormecidos no vazio New Island, os créditos começam a rolar.